1979年考入解放军艺术学院表演系。1983年毕业于解放军艺术学院戏剧系,毕业后分配到新疆乌鲁木齐军区话剧团任演员。1985年首次在电影《二子开店》中参加演出。1986年因成功拍摄《无悔追踪》而走红。1987年调到北京军区战友话剧团。1996年调入中央实验话剧院(中国国家话剧院),国家一级演员。1997年因在《离开雷锋的日子》中成功地扮演了乔安山这一角色。1990年与孟天骄组合家庭,1995年育有一子。
1979年考入解放军艺术学院表演系。1983年毕业于解放军艺术学院戏剧系,毕业后分配到新疆乌鲁木齐军区
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话剧团任演员。1985年首次在电影《二子开店》中参加演出。1986年因成功拍摄《无悔追踪》而走红。 1987年调到北京军区战友话剧团。
1990年,刘佩琦在《女模特风波》中扮演一个大学生。1991年,刘佩琦抓住了与张艺谋合作的机会,在影片《秋菊打官司》中出演了只有7场戏的小角色 。
1994年刘佩琦又凭借其在电影《二嫫》里的表演在洛加诺国际电影节上获得四项大奖 。
1996年底,刘佩琦又在《离开雷锋的日子》中扮演撞死雷锋的乔安山,该片创下当年高票房纪录。 此外刘佩琦还参加拍摄了《无悔追踪》等大量电视剧 。1996年调入中央实验话剧院(中国国家话剧院),国家一级演员。1997年,刘佩琦调到了中央实验话剧院,妻子孟天骄也从总机班调到了北影画报社,他们的事业也渐有起色。
2000年刘佩琦与斯琴高娃、雷恪生,三位老戏骨合作出演《大宅门》,饰演三爷 。2001年与尤
勇、陈瑾等人主演的电视剧《大法官》,在剧中出演了一位处世不乱、内功深厚的很会做官的法院院长--陈默雷 。
2002年主演电视剧《团圆两家亲》,在片中刘佩琦、吕丽萍分饰男女主角,他们曾是多年前的恋人,偶然的重逢不免让他们陷入了感情纠葛,而王刚在剧中是半路上杀出个程咬金,对“洋”味十足的面包房女老板吕丽萍情有独钟,于是土里土气的饺子馆老板刘佩琦心生醋意,一段啼笑皆非的故事就这样开始了 。
2003年刘佩琦将一改以往的小人物形象,在电视连续剧《强制执行》中出演法院院长白天 。2003年与宁静、萧蔷等主演电视剧《大马帮》,饰演杨正才 。2004年出演著名导演袁军导演的电视连续剧《红色娘子军》,饰演反面角色南霸天并与殷桃、王伟等主演合作。
2008年主演电视剧《天下兄弟》,在剧中刘佩琦出演一个农民,有3个儿子。儿子的扮演者分别是聂远、吴健、董勇。聂远和吴健演的还是双胞胎 。
2011年主演电视剧《杨善洲》,饰演只为公家办事、不顾自家苦乐的“公家老爸” 。2012年主演电影《雨中的树》,饰演程世新 。2012年刘佩琦、沈丹萍领衔主演的电影《咱们的工会主席》,主演刘佩琦在桂林与王远文共同上班、下班,进企业、下车间,体验了工会主席的真实生活 。
2013年首次担任导演兼主演拍摄大型温情励志剧《幸福相依》,剧中斯琴高娃、祝希娟、雷恪生、王茜华等人的鼎力加盟,为该剧增色不少 。2013年出演著名导演郭宝昌执导、集结全明星阵容的话剧版《大宅门》,饰演让人又爱又恨的三爷白颖宇 。2013年4月刘佩琦在厦门拍唯美暖情剧《心肝宝贝》,并于剧中饰演严父,对纯朴的前女婿李冬阳颇为严苛 。2013年刘佩琦与李雪健、陶慧敏等实力派戏骨主演的家庭伦理剧《有你才幸福》,饰演康老师 。
2014年刘佩琦与陈道明、巩俐等主演张艺谋执导的电影《归来》 。2014年3月与刘劲、刘之冰、聂远等主演型革命战争题材电视剧《掩不住的阳光》,饰演曾山 。
2013 第17届北京影视春燕奖最佳男配角奖 古村女人 (获奖)
2008 第5届中美电影节中国大陆杰出演员奖 古村女人 (获奖)
2007 第26届中国电影金鸡奖最佳男主角 五颗子弹 (提名)
2003 第51届西班牙圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳男主角 和你在一起 (获奖)
2003 第9届中国电影华表奖优秀男演员奖 和你在一起 (获奖)
2002 第22届中国电影金鸡奖最佳男主角 和你在一起 (提名)
1997 第6届中国电影表演艺术学会金凤凰奖表演学会奖 离开雷锋的日子 (获奖)
1997 第3届中国电影华表奖优秀男演员奖 离开雷锋的日子 (获奖)
1997 第17届中国电影金鸡奖最佳男主角 离开雷锋的日子 (获奖)
1997 第7届上海影评人奖最佳男演员奖 离开雷锋的日子 (获奖)
1990年,刘佩琦认识了孟天骄。两人结婚遭到天骄妈妈的反对,做好但孟天骄被刘佩琦的关
心感动了,最后孟天骄从家里“偷”出了户口本,背着妈妈,和刘佩琦一起走进了婚姻登记处,踏上了漫长的婚姻之旅 。
结婚后,刘佩琦又接了一部戏,两人在青岛住了一段时间,全当是蜜月旅行。天骄离开了父母,离开了住了28年的房子,跟随刘佩琦搬到了八大处战友文工团分的单身宿舍楼里,开始了独立生活。刘佩琦很爱吃,也很会吃,所以做饭是他认为非常重要的事 。